Tổng quan nhóm carbonyl !!!

..:: HÓA HỌC CHUYÊN NGÀNH -SPECIALIZED CHEMISTRY MÔ HÌNH HOÁ TRONG HỮU CƠ - SIMULATION AND MODELING
1

Tổng quan carbonyl group: Trong hoá học hữu cơ, nhóm carbonyl được xem như là một trong những nhóm chức quan trọng nhất ! Có rất nhiều dẫn xuất chứa nhóm carbonyl, và mỗi dẫn xuất lại có rất nhiều loại phản ứng riêng mà tâm tác kích chính là nhóm carbonyl, chính vì vậy, nếu so sánh số phản ứng giữa các nhóm định chức khác nhau thì có lẽ nhóm carbonyl là number 1 !!! Nhưng vấn đề ở đây, nếu những ai thừơng xuyên làm bài tập hay thường tiếp xúc nhiều với nhóm carbonyl thì ko nói gì, nhưng những ai ko thường xuyên lắm tiếp xúc với nhóm này (như BM chẳng hạn) thì có lẽ hơi rối với những cơ chế na ná giống nhau của nó! Chính vì vậy, hôm nay, BM sẽ viết một bài tổng quan hết tất cả các kiến thức về carbonyl, và BM chắc rằng với kiến thức của mình thì ko thể nào nêu hết được về carbonyl, nên anh em nào có biết phản ứng nào hay về nhóm này thì share nhé, ko cần giải thích hay cơ chế nếu ko biết, cứ post tuốt lên và anh em ta cùng luận !!! hix, dài dòng thế đủ rùi ! vào thôi ! Trước tiên, ta cùng nghía lại một tí structure and electronic structure của nó để xem tại sao nó lại “bảnh” đến thế !!! Như đã biết, nhóm carbonyl hai nguyên tử C và O đều ở trạng thái lai hoá sp2, các vân đạo AO của chúng tổ hợp như sau: Trứơc hết là các vân đạo lai hoá tổ hợp cho ra các liên kết sigma:

Hoá lượng tử ứng dụng cũng có can thịêp vào sự tổ hợp này chút ít. Khi xét sự tổ hợp các orbital của hai nguyên tử không đối xứng, trường hợp Carbon tạo liên kết với một heteroatomic, như trong methanol chẳng hạn, khi viết giản đồ năng lượng của các MO tạo thành, nếu viết đúng qui cách, độ “sụp” xuống (lowered)của năng lượng MO bonding phải nhỏ hơn độ tăng lên (rise) của năng lượng orbital antibonding. Vậy lí do là sao ?? tại sao hiện tượng này xảy ra đối với các liên kết không đối xứng? Xét về mặt tóan học, sự tổ hợp được mô tả bằng các phương trình sau:

với: c: hệ số đóng góp của các nguyên tử ap:): tích phân Culong, đó là năng lượng liên quan đến sự định xứ (localized) của các electron ở các AO ( bên trái và bên phải giản đồ năng lượng) bt:): tích phân cộng hưởng, đó là năng lượng liên quan đến độ share electron của các AO để hình thành các MO covalent bond (liên quan đến Eo trong giản đồ). E: năng lượng tổng cộng của tòan hệ thống. S: tích phân xen phủ, mô tả hiệu quả xen phủ làm giảm năng lượng của các MO bonding tạo thành. Lấy phương trình 2-3 trừ cho phương trình 2-2, ta tìm được hai nghiệm e như sau:

Trong các phân tử đối xứng, các hệ số c bằng nhau, các tích phân Culong cũng bằng nhau, nên ta sẽ tìm được hai giá trị E mô tả độ giảm năng lượng của MO bonding với độ tăng năng lượng của MO antibonding là bằng nhau. Nhìn vào phương trình 2-4, mô tả hai nghiệm của E, đó là độ giảm và tăng năng lượng của các MO tạo thành, ta thấy ở mẫu số của E MO bonding lớn hơn mẫu số của E MO antibonding (1+S > 1-S) nên E bonding ( độ giảm năng lượng của MO bonding)sẽ nhỏ hơn E antibonding (độ giảm năng lượng của MO antibonding. Nhưng trong hoá học hữu cơ đơn giản, người ta chỉ cần lập luận rằng, do Oxygen có độ âm điện lớn nên kéo năng lượng của cả hệ thống các MO tổ hợp xuống. Mặt khác, MO bonding phải có năng lượng gần Oxygen, còn LUMO có năng lượng gần carbon. Bây giờ đến sự tổ hợp ra liên kết pi nhé :

Sự tổ hợp liên kết pi cũng tương tự, nhưng đối với một dân hoá học model analysis, ta phải nhìn thấy được sự khác nhau của các coefficient của hai nguyên tử. Trong HOMO của liên kết pi, coefficient của O lớn hơn của Carbon, còn trong LUMO của liên kết pi, thì ngược lại. Đây chính là mấu chốt của rất rất nhiều phản ứng xảy ra trong đó Carbonyl group đóng vai trò là electrophile. Bây giờ chuyển sang hình màu, anh em cùng nhìn toàn cảnh cấu trúc electron của nhóm carbonyl :

Chính nhờ cấu trúc phân cực như vậy, Carbonyl có những phản ứng cơ bản rất khác biệt so với ethylene, chẳng hạn như:

phản ứng nucleophile xảy ra dễ dàng đối với carbonyl group, thế nhưng lại ko xảy ra đối với alkene có công thức tương tự. Hay đơn cử một phản ứng khác mà trong đó alkene xảy ra được mà carbonyl group ko xảy ra được:

Nhờ tính phân cực yếu của mình mà hầu như các alkene đóng vai trò là tác nhân chuyển mạch trong rất nhiều phản ứng polymer hoá, nó có khả năng tạo ra một radical mới khi tác dụng với một radical khơi mào, nhưng carbonyl thì bó tay, vì cơ chế cộng đó sẽ cho liên kết pi cắt theo kiểu đồng ly, mà chuyện đó đối với nhóm carbonyl thì phải mất một năng lượng khá lớn, ko thuận lợi cho tiến trình. Đó là một vài sự khác nhau cơ bản nhất giữa nhóm carbonyl và alkene. Và tóm lại, với cấu trúc điện tử phân cực, nhóm carbonyl thể hiện mình là một thằng có khả năng phản ứng với nucleophile tốt, vì LUMO pi của nó có năng lượng thấp, có thể nói hầu như mọi phản ứng của carbonyl đều có sự tham gia của cái LUMO pi kì diệu !

2

Phản ứng đầu tiên mà BM xét ở đây chính là phản ứng cộng nucleophile (nucleophilic addition to the carbonyl group). Thông thường, phản ứng này gồm hai bước: +Nucleophile tấn công vào nhóm Carbonyl +Protonated anion tạo thành.

Như đã giải thích ở trên, các phản ứng nucleophile sẽ xảy ra ở Carbon, vì coefficient của nó ở LUMO cao hơn thằng Oxygen. Theo như kết quả tính toán của hoá mô hình, hướng tấn công của nucleophile vào carbonyl khá rõ ràng, khoảng 107 độ, và tâm anion hình thành trên Oxygen sẽ có hướng song song (hoặc gần song song) với liên kết C-Nu. Yếu tố này được FOs theory giải thích như sau: Các nhóm nucleophile thường là những nhóm có độ âm điện cao (ít nhất là cao hơn Carbon), như vậy, antibonding của liên kết C-Nu sẽ có độ acceptor khá cao, và nó sẽ nhận bớt một phần điện tích âm của anion side, như vậy hệ sẽ bền. Một phản ứng đặc trưng đó là phản ứng tổng hợp cyanohydrin. Xoay quanh phản ứng này cũng có một vài câu hỏi thắc mắc, chẳng hạn như : +ion cyanide vốn là một ambient nucleophile, vậy tại sao khi attack vào carbonyl lại là tâm nucleophilic carbon chứ ko phải nucleophilic Nitrogen.? +Sự tấn công của ion cyanide có tuân theo qui luật về góc như đã nói ở trên ? Để trả lời cho các câu hỏi như vậy, trước hết, ta phải detail cấu trúc của ion cyanide cái đã !

Như hình vẽ, ion cyanide là hợp chất có hai liên kết pi, Carbon và Nitrogen đều ở trạng thái lai hoá sp, như vậy, lone-pair (đối với Nitrogen) và negative charge (đối với Carbon) nằm định hướng trùng với liên kết sigma. Vấn đề ở đây là trong phản ứng nucleophilic addition vào carbonyl group thì tâm nào attack ? Trở lại một tí FOs theory, dùng thuyết HSAB (hard – soft acid – base ), ta có những nhận xét sau: +Trong ion cyanide, tâm C sẽ soft hơn tâm N, vì đơn giản bán kính của C to hơn N một tí! +Carbon trong carbonyl group là một tâm soft, vì lí do tương tự. Như vậy, theo FOs theory, ta có, sự tấn công soft – soft chiếm ưu thế. Thứ hai, do cấu hình electron attack nucleophilic side của ion cyanide định hướng tựa như một mũi khoan, nên phần nào đã né được tất cả các hiệu ứng lập thể gây ra bởi các orbital pi khác, nên góc tấn công của ion cyanide sẽ chuẩn 107 độ.

Về ứng dụng của cyanohydrin thì có lẽ hẹn anh em dịp khác, chúng ta sẽ bàn trong box hoá học ứng dụng của moderator Yugi ! Còn bây giờ chỉ tập trung vào các phần phản ứng đặc trưng. Có hai câu hỏi được đặt ra, thứ nhất, có hay không phản ứng nghịch từ cyanohydrin về lại chất nền ? Và khả năng phản ứng khác nhau như thế nào giữa một aldehyde với một ketone.? Về phản ứng nghịch, đương nhiên là có, nhưng phải dưới một điều kiện nào đó, mà ở đây chúng ta có lẽ dễ dàng nhận ra là một ít basic mạnh thôi là đủ. Nhiệm vụ của basic mạnh sẽ deprotonated cyanohydrin, sau đó, phân tử sẽ chuyển cấu hình sao cho về được dạng bền, dó chính là dạng ban đầu ta dùng để tổng hợp cyanohydrin.

Một nhận xét hơi tinh một tí, đó là sự chuyển đổi góc liên kết trong phân tử chứa nhóm carbonyl, đây chính là yếu tố quyết định khả năng phản ứng của ketone với aldehyde. Phân tử ban đầu khi chưa tham gia phản ứng, góc liên kết là 120 độ (góc chuẩn của C sp2), như vậy, hai nhóm thế đính trên Carbon sẽ thoải mái về mặt lập thể hơn là sau khi nhóm carbonyl bị attack, góc liên kết chỉ còn lại 109 độ, tương tác lập thể tăng lên đáng kể. Như vậy, đối với một thằng aldehyde, ta thấy steric effect ko đáng kể, nhưng với một thằng ketone, hai nhóm thế R cồng kềnh, steric effect lúc này đáng kể, năng lượng bước chuyển phản ứng cao, như thế sẽ bất lợi cho tiến trình. Đó là lí do chính tại sao ketone lại cho phản ứng nucleophilic addition khó khăn hơn aldehyde, ngoài ra, còn một vài yếu tố khác, như là sự có mặt của hai nhóm R có thể gây ra hiệu ứng điện tử làm giảm tính electrophile của Carbon trong carbonyl group.

3

Một phản ứng khác cũng đặc trưng cho mô hình nucleophilic addition to the carbonyl group, đó là phản ứng tạo alcol ! Bàn về tác nhân nucleophile trong trừơng hợp này, chắc chắn là ion hydride H- rùi, nhưng ăn thua, nó được sinh ra từ chỗ mô !!! Theo lý thuyết vô cơ phình phường, ta thấy, NaH là một thằng rất dễ phân li ra ion hydride, và anh em ta đều mong đợi phản ứng giữa NaH và carbonyl xảy ra để cho ra alcol, nhưng trên thực tế, ko có phản ứng nào ở đây xảy ra cả !!!

Vậy phải giải thích như thế nào nhỉ !!! Rất dễ, luôn luôn đưa về lượng tử ứng dụng, với công cụ khá tiến bộ nghiên cứu tiến trình phản ứng là FMO theory để giải quyết. Ta có, ion hydride là một nucleophile rất cứng, chính vì vậy, đương nhiên nó sẽ khó phản ứng được với một thằng electrophile mềm như Carbon ở nhóm carbonyl. Vậy bây giờ, vấn đề là ta phải tìm ở đâu đó một thằng ion hydride để phản ứng với nhóm carbonyl chứ !! đáp án ở đây chính là NaBH4 với tác nhân sinh ion hydride là ion borohydride BH4- . Vậy, điểm khác nhau giữa BH4- với NaH là chỗ nào nhỉ !!! Đừng bao giờ nhầm lẫn khái niệm điện tích âm (negative charge) đồng nghĩa với lone-pair ! đó chính là câu trả lời trong trường hợp này ! Khi ta nhầm lẫn điện tích âm nằm trên Boro đồng nghĩa với B có một lone-pair, phản ứng sẽ xảy ra khác liền ! lúc đó, tác nhân nucleophile sẽ là B, và mặc nhiên, khi phản ứng kết thúc B sẽ có tới 5 cộng hoá trị, như vậy là trái với Bảng tùân hoàn rùi !!! Ở đây, ta phải hiểu điện tích âm mà B có được là do một thằng ion hydride nào đó biếu tặng, hay có thể hiểu một cách trực tiếp, lone-pair ta đang tìm kiếm chính là liên kết giữa B với ion hydride này !!!

Chính vì vậy, phải thật cẩn thận nếu dùng curly arrow để mô tả mechanism của những phản ứng khử bằng borohydride, lơ mơ là điểm mất oan uổng !!! Như vậy, sau khi ion hydride attack vào carbonyl, sẽ hình thành ion enolate, và chỉ cần protonated là thu được alcol.

Nhưng trong trường hợp này, nếu ion enolate ko được làm bền bằng một proton, nó cũng có thể gửi điện tích âm đó tới boran, và như thế, trạng thái tetravalent lại được thiết lập ở Boro, chu trình cứ như thế và từng H ở Boran sẽ transfer tới các nhóm carbonyl cho đến khi cả bốn ion hydride được chuyển tới các nhóm carbonyl thì theo lý thuyết như vậy quá trình mới ngừng. đó chỉ là về mặt lý thuyết, chứ còn trong thực nghiệm chắc hẳn phải khác xa, vì còn chướng ngại lập thể !!!

Borohydride trong thực tế là một tác nhân khử yếu, do khả năng donor electron kém, nếu so với LiAlH4 thì LiAlH4 khử mạnh hơn. Ion borohydride chỉ khử được aldehyde, ketone thì phản ứng rất khó khăn, còn đối với những chất nền có tính electrophile thấp như ester hay amide thì ion borohydride bó tay ! Bằng chứng là đối với những chất nền vừa có nhóm aldehyde vừa có nhóm ester, phản ứng khử bằng borohydride chỉ cho sản phẩm trên nhóm aldehyde.

4

Ngoài ra, còn một vài phản ứng đặc trưng khác trong nhóm nucleophilic addition này, nhưng hầu như tương tự nhau cả ! Chẳng hạn như phản ứng hydrate hoá, ta chỉ chú ý đến ba điểm quan trọng: +Thứ nhất là cơ chế chung : O của nước vẫn hai lone-pair, nó sẽ đem một lone-pair attack góc 107 độ vào carbon của nhóm carbonyl, lúc này nước đóng vai trò như một base, sau đó đến giai đoạn deprotonated, và tiếp theo là protonated Oxygen của nhóm carbonyl ban đầu, lúc này nước đóng vai trò là acid.

+Thứ hai, chính là ảnh hưởng của các nhóm thế ở carbonyl đến vận tốc phản ứng: Luôn tuân theo một qui luật chung, đó là carbon ở nhóm carbonyl càng dương điện (khả năng electrophile càng cao) thì nước càng dễ tấn công theo cơ chế trên. Thực vậy, anh em nhìn bảng thực nghiệm sau sẽ rõ, ở đây, yếu tố lập thể có vẻ ảnh hưởng yếu hơn yếu tố moment lưỡng cực.

+Điều thứ ba đáng lưu ý là khả năng phản ứng đặc biệt cao ở ketone vòng ba như cyclopropanon. điều này có thể giải thích dựa vào sự biến đổi góc tương tự như khi giải thích tại sao aldehyde cho phản ứng nucleophilic addition nhanh hơn ketone.

Khi còn ở chất nền là cyclopropanon, góc liên kết ở Carbon khoảng 60 độ, trong khi góc chuẩn của nó là 120 độ, làm một phép toán đơn giản ta thấy nó đang khao khát lên 60 độ. Trong khi ở sản phẩm cyclopropanone hydrate, thì góc chuẩn của C là 109.5 độ , như vậy chú Carbon chỉ khao khát lên khoảng 49 độ thôi !!! Còn ở phản ứng cộng alcol tạo hemiacetal, ta chỉ có thêm một điểm mới, đó chính là khả năng các phân tử vừa có nhóm alcol vừa có nhóm carbonyl, nó sẽ tiến hành exo-cyclization tạo lactol (cyclic hemiacetal):

Về điều kiện phản ứng exo – cyclization thì anh em có thể tham khảo thêm topic “Qui tắc đóng vòng Baldwin” ở link sau: http://www.compchem.hcmuns.edu.vn/chemvn/showthread.php?t=711

5

Bây giờ nói một tí về xúc tác acid – base trong phản ứng với nhóm carbonyl : Chỉ cần nhớ hai câu làm kim chỉ nam là được:

+Xúc tác acid hoạt hoá carbonyl, làm tăng tính electrophile ở carbonyl lên ! +Xúc tác base hoạt hoá tác chất, làm tăng tính nucleophile ở tác chất lên.

Chẳng hạn như phản ứng cộng rượu vào carbonyl tạo acetal, với hai loại xúc tác khác nhau là acid và base: Với mô hình acid:

(Hix, hình hơi nhỏ) Ta thấy, acid sẽ hoạt hoá nhóm carbonyl, làm tăng khả năng electrophile, chính vì vậy, phản ứng tạo acetal sẽ xảy ra thuận lợi hơn, nếu để phản ứng này ko có xúc tác thì rất khó xảy ra. Acid sẽ protonated thằng carbonyl, sau đó nucleophile vẫn tấn công bình thường vào carbonyl, tạo acetal. Còn bây giờ thử xét một tí qua cùng phản ứng mà xúc tác là base xem sao nhé:

Tóm lại, chỉ cần nhớ hai câu kim chỉ nam ở trên là giải quyết được khá nhiều chuyện ở nucleophilic addition to the carbonyl group ! Có một phản ứng đặc trưng cho khả năng cộng nucleophile vào carbonyl group, đó là phản ứng cộng hợp chất bisulfit. Đây là một phản ứng cộng đơn giản, nhưng ứng dụng của nó trong hoá tổng hợp thì hơi bị lớn !!! Về mặt lý thuyết orbital, HOMO trong phản ứng là lone-pair trên Sulfur, có nghĩa là khả năng phản ứng của lone-pair trên Sulfur cao hơn khả năng nucleophile của negative charge trên Oxygen. Điều này cũng dễ hiểu, vì các nguyên tố ở chu kì 3 như S với P đều có xu hướng tạo liên kết hoá trị 4 đến 5, trong khi negative charge có khả năng phản ứng cao lại nằm trên một nguyên tử có độ âm điện cao như Oxygen, nên khả năng phản ứng có hơi bị giảm.

Phản ứng cộng bisulfit chỉ xúc tác điều kiện, không xúc tác tác chất ! điều kiện phản ứng là khuấy ở nhiệt độ thấp.

Cơ chế cơ sở của phản ứng thuận như sau:

sản phẩm của phản ứng cộng bisulfit ứng dụng làm intermediate trong rất nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ quan trọng, chẳng hạn như phản ứng điều chế cyanohydrin, như chúng ta đã biết, để điều chế hợp chất này có thể đi từ những con đừơng cơ bản như dùng ion cyanide để cộng vào carbonyl group với xúc tác là acid. Nhưng nếu đi theo con đường dùng bisulfit nhanh hơn, hiệu suất cao hơn !

Nếu đi theo cách tổng hợp này, sản phẩm cyanohydrin có thể tạo ra tới hiệu suất 70 % (trích trong Vogel textbook practical) Một vài ứng dụng của bisulfit nghe chơi: +như một chất phụ gia làm hoà tan các hợp chất không tan. +Dùng trong công nghệ chế tạo viên sủi bọt, thuốc sủi bọt … +Dùng trong việc ly tách tinh khiết các aldehyde và ketone trong dung dịch hỗn hợp +Đối với các aldehyde và ketone không tan trong nước, nó có tác dụng hoà tan, ứng dụng nhiều trong việc điều chế dược phẩm. … Coi như ta xong phản ứng nucleophilic addition to the carbonyl group, nhưng sẽ vẫn còn nhiều điều nảy sinh nếu anh em vào thảo luận, hoặc share những hiểu biết thêm của mình về mảng này !!! :welcome (

6

Nucleophilic substitution at the carbonyl group:

Tiến trình phản ứng đơn giản nhất trải qua những mốc sau: +Đầu tiên, các nucleophile sẽ attack vào nhóm carbonyl, tạo ra các tetrahedral intermediate +Từ trạng thái intermediate, phân tử sẽ có sự lựa chọn tách một group ra, group được tách ra thường là các anion, và có qui luật ưu tiên tách. Như vậy, ta sẽ tập trung tìm hiểu kĩ cơ chế ưu tiên tách của các anion trong trạng thái tetrahedral intermediate trong phần sau, nhưng trước đó là một vài ví dụ minh hoạ thêm cho tetrahedral intermediate !! Xét phản ứng alcohol attack vào carbonyl group của aldehyde hay ketone, dưới xúc tác base, phản ứng xảy ra khá dễ dàng để tạo hemiacetal

Thế nhưng, trước khi tạo được hemiacetal, phản ứng phải đi qua trạng thái anion, trạng thái này cực kì kém bền, nên ở đây sẽ có hai xu hướng, thứ nhất là nó phải protonated, thứ hai là nó eliminated thằng EtO- ra lại để trở lại trạng thái chất nền. Mặt khác, các hemiacetal tạo thành thường kém bền, vì năng lượng nội phân tử của nó khá cao, do các nhóm thế có độ âm điện lớn như RO- hay HO- cùng đính trên một carbon, điều này ko thuận lợi về mặt năng lượng lắm. Chính vì thế, xu hướng chung của những phân tử tương tự như vậy là tách một nhóm thế anion (một nhóm thế âm điện) ra để làm bền.

Một phản ứng khác, nếu ta xét sự attack của alcol vào một thằng dẫn xúât acid như acyl chloride, trạng thái tetrahedral intermediate cũng kém bền, nhưng nó sẽ dễ dàng bền hoá với sự tách ra của anion chloride.

Tìm hiểu sẩu về tetrahedral intermediate một tí qua các phản ứng khảo sát hiệu ứng đồng vị (isotope effect): Chẳng hạn như khi thực hiện phản ứng thế với các dẫn xuất của acid carboxylic, với Oxygen trong carbonyl ta đánh dấu là O (18). Tác nhân phản ứng thế ở đây là H2O, và sản phẩm cho ra sẽ là acid carboxylic, nhưng theo thí nghiệm của Bender 1951 thì acid carboxylic tạo thành có cấu hình giống chất nền (substrate) rất ít mà có sự chuyển đổi đồng vị giữa hai Oxygen.

điều này giải thích làm sao nhỉ !!! Thực nghiệm này chứng tỏ ở trạng thái tetrahedral intermediate có sự chuyển đổi label như sau:

Chính vì thế, khi nhóm X bứt ra thì Oxygen ở carbonyl sẽ là O không đánh dấu, còn Oxygen đánh dấu đồng vị 18 sẽ deprotonated để phân tử trở thành acid carboxylic.

7

Bây giờ ta xét một chút đến qui luật ưu tiên nhóm tách ở trạng thái tetrahedral intermediate: Các nhóm thế có pKa thấp sẽ dễ bị tách ra hơn là nhóm thế có pKa cao. chẳng hạn ta xét phản ứng tạo ester của alcol attack vào acyl chloride. Phản ứng thông qua tetrahedral intermediate, và có ba sự lựa chọn leaving group, nhóm R- (đơn cử là Me-), nhóm R’O- (đơn cử là EtO-), và Cl- .

hay một ví dụ khác mà chất nền là chú anhydric carboxylic:

Qua hai ví dụ, ta đều thấy, nhóm bị bứt ra có pK nhỏ nhất. Giải thích điều này như thế nào nhỉ ! Có thể giải thích điều này như sau, ta đã biết, leaving group bứt ra sẽ mang theo negative charge, như vậy, từ trạng thái neutral trở thành anion, đòi hỏi phải có một sự allow về mặt năng lượng, đó là anion này bền. Mặt khác, ta xét ý nghĩa của một hằng số pKa, hằng số này mô tả trạng thái cân bằng giữa một acid và một conjugated base, pKa càng thấp chứng tỏ conjugated base càng bền, và khả năng nhận negative charge về phía mình càng dễ. Chính ứng dụng của việc tiên đoán nhóm tách ra khỏi tetrahedral intermediate dựa trên pK, người ta đề ra các phương pháp điều chế các dẫn xuất acid carboxylic lẫn nhau với hiệu suất trong một số tài liệu thực hành khá cao. Chẳng hạn như muốn tổng hợp anhydride carboxylic, trước tiên, ta cần xác đinh nếu dùng phản ứng thế (mà chắc chắn phải dùng phản ứng thế nucleophilic vào nhóm carbonyl) thì leaving group trong trường hợp anhydried carboxylic chính là RCOO- , vậy, ở chất nền ta có thể dùng acyl chloride vì nếu qua giai đoạn tetrahedral intermediate, Cl- sẽ là leaving group tốt nhất, tốt hơn cả RCOO-.

hay một ví dụ tổng hợp nữa, đó là điều chế amide ta có thể đi từ acyl chloride với amine. Vì leaving group cũng sẽ là Cl- :

May quá, để thêm phần tin tưởng, anh em nhìn vào bảng số liệu sau về pK của một vài leaving group thông dụng.

Đó là những chiều có thể tổng hợp theo lý thuyết, vậy còn những chiều ngược lại như từ anhydride tổng hợp acyl chloride hay từ amide tổng hợp acyl chloride !!! Cái này hơi khó, nếu có phương pháp tổng hợp thì chúng ta phải đi đường vòng hoặc đại loại là một phương pháp khác dựa trên một mô hình khác chứ không thể dùng mô hình tetrahedral intermediate để giải thích được. Nhưng trên thực tế, chẳng hạn như phản ứng tạo amide từ ester hay từ amide tạo acyl chloride … đều rất khó xảy ra !!!

dựa vào bảng số liệu ta có thể dự đoán vế bên trái chính là vế có thể xảy ra, thực tế, người ta điều chế amide theo con đường cho RO- làm leaving group khá thông dụng, điều chế amide trực tiếp trên anhydride carboxylic:

Tất cả những trường hợp trên là ta đang bàn về khả năng của một nhóm có thể bứt ra khỏi trạng thái tetrahedral intermediate, nhưng phản ứng thế nucleophilic vào carbonyl còn hai yếu tố quan trọng hơn nữa, đó chính là tính electrophile của carbonyl group và tính nucleophile của tác nhân attack. Chẳng hạn, trênt thực tế không bao giờ có sự tấn công của alcol vào amide để hình thành ester, vì ba lí do: +Alcohol là một tác nhân nucleophile không tốt lắm. +Amide là một chất nền có lực electrophile kém, chỉ hơn được ester, cái này ai học resonance thì rõ. +Thứ ba, nếu tới được trạng thái tetrahedral intermediate thì leaving group lúc này cũng sẽ là RO- và phản ứng reverse lại trạng thái starting.

8

Về cách định tính lực nucleophile, thông thường, lực nucleophile tăng theo độ bền base, tức là pK tăng.

Còn về khả năng phản ứng của carbonyl group derivaties, ta có bảng thực nghiệm sau:

Bảng trên xét dựa hai yếu tố để đánh giá khả năng phản ứng của một carbonyl derivaty: +Thứ nhất là sự dễ dàng leaving của group đính trên carbonyl. +Thứ hai là tính electrophile, giảm khi sự resonance tăng. Tóm lại, ba yếu tố ảnh hưởng đến một phản ứng nucleophilic substitution vào carbonyl group ở trên của alcohol, nếu nói rộng ra chính là ba yếu tố chung luôn: +tính electrophile của carbonyl +Tính nucleophile của tác nhân +Tính dễ bứt ra khỏi intermediate của group. Ứng dụng ba yếu tố trên, ta xét phản ứng thông dụng nhất nhưng ứng dụng cũng rất nhiều trong hoá học, đó là phản ứng ester hoá. Phản ứng này có thể dùng hai loại xúc tác là acid hoặc base. Thứ nhất, xét xúc tác base, Nếu là một base mạnh thì có thể làm tăng hoạt alcohol lên rất nhiều nhờ sự deprotonated tạo enolate ion - một ion có tính nucleophile cực mạnh. thế nhưng, song song với việc tăng hoạt nucleophile thì base còn làm giảm hoạt nặng nề với carboxylic acid vì sự deprotonated !!! Carboxylate ion là một chất nền ko dễ tấn công chút nào, vì tính electrophile của nó quá kém, do hiệu ứng resonance nội bộ mạch. Còn nếu xúc tác acid: Một acid phải thật mạnh mới có thể hoạt hoá carbonyl group, và hai acid thường dùng chính là acid HCl và H2SO4. tác dụng của acid một mặt làm tăng hoạt carbonyl, làm cho nhóm carbonyl trở thành một chất nền electrophile vô địch.

Mặt khác, lợi điểm thứ hai của acid catalyst chính là làm tăng khả năng bứt ra của leaving group, hay nói cách khác, nó làm giảm mạnh pK của leaving group.

Chẳng hạn như intermediate trên, ta thấy thông thường nhóm bứt sẽ là ion hydroxide, nếu ta thêm acid vào, acid sẽ protonated nhóm OH, và kết quả là làm nhóm này bứt tốt hơn, vì đơn giản nó làm giảm pKa của OH (15) xúông H2O (-2) (số liệu trích trong clayden -organic chemistry) Như vậy, nhìn chung, về mặt lý thuyết cả hai loại xúc tác acid hay base đều có thể làm cho phản ứng ester hoá xảy ra nhanh hơn. Nhưng trong thực tế, ta không thể nào tổng hợp ester dưới điều kiện base catalyst, chính vì sự deprotonate thằng carboxylic đã làm cho phản ứng không thể tiến triển. Điều này chúng ta sẽ bàn kĩ hơn ở sau. Ngoài ra, khi thực hiện phản ứng esterification, có hai phản ứng luôn đi kèm và tuỳ điều kiện mà có khi các phản ứng này chiếm ưu thế, đó là phản ứng hydrolysis (tách Hydro) và transesterification (chuyển ester), hai phản ứng này đều xảy ra khi có xúc tác acid.

Cần lưu ý cơ chế của hydrolysis rất quan trọng, và bạn nên hiểu rõ từng bước của tiến trình. Từ bên trái qua, sẽ là phản ứng ester hydrolysis với xúc tác acid, đầu tiên, proton của acid có tính electrophile mạnh hơn proton của H2O nên nó sẽ attack vào Oxygen carbonyl. tại sao proton không attack vào –OR, vì mật độ electron p (chiếm tỉ lệ cao) của O sẽ delocalized, nên sẽ giảm, còn lone-pair trên Oxygen carbonyl nằm ở mặt phẳng sigma, nên không bị vơi đi chút nào density, chính vì vậy, nó sẽ là nucleophilic site. Sau khi protonated, carbonyl group được hoạt hoá và tăng mạnh tính electrophile, lúc này, bất cứ tác nhân nucleophile nào (hầu như) cũng đều có thể attack, nếu trong môi trường phản ứng excess water thì H2O sẽ tấn công, sau đó sẽ là deprotonated dễ dàng, ở bước này, hoặc H2O sẽ bứt ra và phản ứng reverse, hoặc proton bứt ra, hoặc thậm chí –OR cũng có thể bứt ra ! Ta xét bước phản ứng deprotonated, proton sẽ attack vào –OR vì đương nhiên, ở trạng thái tetrahedral lúc này thì –OR là thằng dễ bị proton attack nhất. Nhìn vào kết quả của bước này, đây là bước hệ quả của việc dùng acid làm catalyst, nó làm cho –OR dễ bứt ra hơn vì ROH có pK nhỏ hơn –OR nhiều. và cuối cùng chỉ là deprotonated để trở về carboxylic acid. Ta gọi cả quá trình xuôi như vậy là ester hydrolysis. Và đương nhiên, quá trình ngược lại sẽ là ester formation. Ngoài ra, dưới tác dụng xúc tác của acid, mà trong hỗn hợp phản ứng có sự xuất hiện của một ester thứ hai thì sẽ xảy ra phản ứng transesterification:

Nhìn chung, cơ chế chỉ đơn giản là addition alcohol, sau đó elimination thằng alcohol trong chất nền ra, thế thôi ! Cơ chế cụ thể của phản ứng này như sau:

Các bước tuần tự nhau sau: +proton hoạt hoá carbonyl trở nên electrophilic cao hơn +deprotonate alcohol mới attack +protonate leaving group làm giảm pK và tăng ưu thế bứt ra khỏi intermediate. +chú ý mũi tên phản ứng: “irreversible because MeOH is removed from the mixture” +Cuối cùng là deprotonate để hình thành sản phẩm transesterification.

9

Có thể nói một chút về bảng xếp hạng hoạt tính của acid derivaties ở trên theo quan điểm xen phủ FOs theory:

ta thấy, đi từ trên xuống dưới, khả năng donor của liên kết C – X tăng, và điều này chính là tác nhân chính làm giảm hoạ tính electrophile của carbonyl group. Để cụ thể, ta xét amide, với X là NH2:

lone-pair của N đóng vai trò như một HOMO sẽ tìm một LUMO để xen phủ, đó chính là pi antibonding C = O, Sự xen phủ này tạo ra hai MO mới, MO group N – C = O bonding có mức năng lượng thấp hơn năng lượng của AO chứa lone-pair của nitrogen và MO group này được điền hai electron của Nitrogen, MO group N – C = O antibonding có mức năng lượng cao hơn năng lượng của pi antibonding C = O, MO group này ko được điền e. Như vậy, sự tạo thành hai MO group như trên dẫn đến hai hệ quả cơ bản đối với hoạt tính của amide : +Thứ nhất, khả năng nucleophilic cũng như basic của amide đều giảm so với amino bình thừơng. +Thứ hai, khả năng electrophilic của nhóm carbonyl cũng giảm. Sở dĩ có hai hệ quả trên vì lúc này ko phải tính nucleophilic hay basic do lone – pair trên Nitrogen gây ra nữa, mà nó do lone – pair trên MO group bonding N – C = O gây ra, cũng như tính electrophilic không phải do carbon của carbonyl gây ra nữa, mà chính là MO group antibonding N – C = O empty gây ra. Mặt khác, theo như FOs theory thì khả năng donor (nucleophilic) càng tăng khi HOMO có năng lượng càng cao, và khả năng acceptor (electrophilic) càng tăng khi LUMO có năng lượng càng thấp. Tương tự, ta xét cho các derivaty khác, như ester hay anhydride acid, X lúc này là –OR hay –OCOR , như vậy, ta thấy nếu so với Nitrogen, thì khả năng donor của liên kết C – X trong những trường hợp này không cao bằng, chính vì thế, hoạt tính electrophilic của ester cao hơn amide, do LUMO có năng lượng thấp hơn LUMO group N – C = O trong amide.

10

Đó là dưới điều kiện xúc tác acid, còn base thì sao !!! Như đã tuyên bố ở trên (hix, mình cũng lấy trong tài liệu ra chứ chưa làm thử) với xúc tác base thì phản ứng tổng hợp ester không thể nào xảy ra. Và thông thường, người ta lợi dụng khả năng hydrolysis ester của base để làm phản ứng ngược lại, từ ester cho phân ly ra thành alcohol với acid carboxylic, và thường thì phản ứng không thuận nghịch !!!

Lần này, phản ứng electrophile của nhóm carbonyl không cần phải có acid hoạt hoá vẫn xảy ra tốt với một tác nhân nucleophile mạnh như OH- (not water)

Ở tetrahedral intermediate xảy ra có thể theo hai quá trình, hoặc là reverse thành starting substrate, hoặc là elimination alcohol, và bước cuối cùng là phản ứng acid base bình thường tạo muối tinh thể !!! phản ứng không thể nào reverse ra trạng thái substrate đầu bởi sự tác kích của alcohol mới bứt ra và acid được, vì nếu không có xúc tác acid thì phản ứng này pó tay, mặt khác, base còn deprotonate acid để tạo múôi nữa, hix, phản ứng càng trở nên nan giải !!!

Trong số những dẫn xuất của acid carboxylic, amide có thể xảy ra phản ứng hydrolysis dưới tác dụng xúc tác của acid hoặc base. Vì đặc điểm của amide là một substrate có khả năng phản ứng cực kì kém, nhưng có một đặc điểm mà không có dẫn xuất nào có, đó là tính basic khá cao (cao gần như nhất trong các dẫn xuất), và basic site chính là anh chàng nitrogen. Chính vì vậy, chỉ cần đưa amide về được amine (trong tetrahedral intermediate) thì nitrogen sẵn sàng nhận proton, để bứt ra. Nhưng nếu vẫn là trạng thái nitrogen amide, thì sự protonating xảy ra khó khăn hơn, vì yếu tố cộng hưởng làm cho mật độ e trên Nitrogen kém hẳn đi. Thông thường, trong amide, nếu xảy ra sự protonated thì Oxygen site ưu tiên hơn nitrogen, ở đây cũng do yếu tố cộng hưởng:

sự cộng hưởng gây ra trên nitrogen một phần điện tích dương, chính vì thế, proton khó mà attack được. Đó là tiền đề để ta xét ảnh hưởng đầu tiên của catalyst, đó là acidic catalyst: Dự đoán khi amide đặt trong môi trường acid thì nhóm carbonyl sẽ bị protonated, và sản phẩm sinh ra sẽ có khả năng electrophilic cực kì cao, nó có thể phản ứng cả với nước (như ở trên ta đã có lần đề cập) hình thành tetrahedral intermediate:

ở intermediate, như đã nói ở trên, khi thằng nitrogen từ trạng thái sp2 của amide sang sp3 thuần tuý của amine là khả năng protonated của nó cao vô địch (cao nhất trong đám acid carboxylic derivaties), và sau đó amine cation bứt ra dưới dạng neutral molecule, sau cùng là sự deprotonating để cho ra acid carboxylic, đánh dấu hoàn thành process hydrolysis từ amide về carboxylic acid.

11

Hoàn tất ảnh hưởng acidic catalyst đối với phản ứng của amide, bây giờ ta sang ảnh hưởng basic catalyst: xét một amide bất kì đặt trong môi trừơng là base, giả sử nếu chỉ để điều kiện êm dịu thì còn lâu amide mới xảy ra phản ứng, tác nhân nucleophile lúc này chính là ion hydroxide của base, nhưng phải ở nhiệt độ cao thì ion này mới đủ độ hoạt động để attack vào carbonyl group. Mặt khác, nếu ion hydroxide attack vào được hình thành tetrahedral intermediate, thì theo như qui luật elimination dựa vào chênh lệch pKa, nhóm NH2- cũng khó mà tách ra vì có pKa cao hơn rất nhiều so với ion hydroxide, nên phản ứng sẽ có xu hướng reverse, nhưng dù sao cũng có một phần tạo ra carboxylic acid.

Đối với amide bậc cao hơn, nếu xét ở cùng điều kiện như trên (basic catalyst NaOH 10%) thì phản ứng còn xảy ra chậm tàn bạo hơn, hiệu suất không cao ! Nhưng cũng phản ứng trên, chỉ cần ta thay đổi điều kịên phản ứng cũng như tác nhân một tí, đó là thay NaOH vừa làm reagent vừa làm catalyst bằng t-BuOK (6 phần) với H2O (2 phần) chỉ đóng vai trò tác nhân trong DMSO.

Chú ý, giai đoạn sau thêm HCl là tách biệt với giai đoạn tiến trình phản ứng !!! Chủ yếu giai đoạn này chỉ để protonate carboxylate salt ! Tại sao lại có sự thay đổi lớn như vậy giữa các hệ tác nhân ??? t-BuOK là một base mạnh, các bước đầu của tiến trình phản ứng sẽ tương tự như tiến trình đã đề cập trứơc, tới giai đoạn intermediate, do basic lần này mạnh nên có khả năng deprotonate để tạo dianion, hai thằng dianion đều có pKa cao, nên không còn sự lựa chọn nào khác ngoài việc NMe2 - phải leaving, và cho sản phẩm cuối cùng là muối !!! Ngoài ra, còn một phản ứng cũng dùng để tổng hợp amide với hiệu suất cao, đó là đi từ chất nền nitrile.

Nhìn vào toàn bộ cơ chế trên, ta thấy, trừ step 1, tất cả step còn lại đều là sự proton transfer, đó là điểm đặc biệt của tiến trình này ! Các hợp chất nitrile thừơng dùng để tổng hợp carboxylic acid tăng thêm một carbon, hoặc cũng có thể tổng hợp ra mandelic acid nhờ cyanohydrin, mà cyanohydrin thì BM đã có dịp giới thiệu ở những bài đầu tiên, rất đơn giản, chỉ cần cho CN- và H+ tấn công liên tiếp vào carbonyl (thường là aldehyde) theo phản ứng nucleophilic addition.

Như vậy xem như đã phần nào hoàn tất được phản ứng nucleophilic substitution với những tác nhân cũng như điều kiện xúc tác cổ điển nhất hồi đó giờ được học, BM chỉ mới tổng kết lại hết mà thôi !!! Tiếp theo, ta nghía tới hai thằng tác chất đóng vai trò là chất mang có hoạt tính hoá học cao, là SOCl2 và PCl5. Để hiểu ứng dụng của hai chú này, ta cùng nhìn lại, giả sử như muốn từ carboxylic acid tổng hợp ra mấy anh dẫn xuất, đơn cử như anh acyl chloride, cách thông thường là dùng hệ xúc tác acid, protonated –OH để tạo ra leaving group H2O ở trạng thái trung gian sau khi tạo ra được tetrahedral intermediate. Trong bài này, ta sẽ xét đến hai chất mang chloride cũng khá hiệu quả, đó là thionyl chloride với phosphorus pentachloride.

Chủ yếu vai trò của hai chất mang này là tách thằng Oxygen của carboxylic acid ra, rồi sau đó mới thay thế bằng Chloride. Cơ chế tách phụ thuộc rất nhiều vào sự hiểu biết về hai tác nhân, như SOCl2 thì ta dự đoán, sau này nó sẽ phải tìm cách lấy Oxygen để trở thành SO2 – good leaving group ! Còn PCl5 thì sau này nó lấy Oxygen và danh chính ngôn thuận đi ra với một cấu tạo bền POCl3 ! Bây giờ ta đi vào từng bước một của cơ chế:

Như đã biết, cấu tạo đặc biệt của các nguyên tố chu kì 3, đặc biệt là S với P được dùng rất nhiều làm tác nhân phản ứng cũng như dung môi, vì nó có tính electrophile cao ! Ở step 1 của phản ứng trên thionyl chloride đóng vai trò là chất nền, và carboxylic acid đem electron pi attack vào, sau đó deprotonated tạo unstable intermediate. Đặc trưng quan trọng của hai loại tác nhân này chính là tự sản xuất được acid chloride ! Có thể giải thích điều này với những kiến thức về pK ta đã học, nhóm xuất anion hầu như chỉ xuất ra nếu nó có pKa nhỏ nhất mà thôi !!! Chính vì vậy, ở step 1 của phản ứng có thể xảy ra theo cơ chế SN2, và ở intermediate, thằng anion chloride ngậm ngùi ra đi vì pKa thấp nhất !!!

step gắn anion chloride vào là quan trọng nhất, vì khi carbonyl đã được protonated thì khả năng electrophile vô địch, gặp em anion chloride thì chắc hắn ta không tha cho đâu !!! Cuối cùng là một bước chuyển vị vòng 6 cạnh theo cơ chế của họ chuyển vị sigmatropic để hình thành nên acyl chloride, với các sản phẩm tách như nhận định ban đầu ! Cũng với cơ chế tổng thể như trên mà xét tương tự cho phosphorus pentachloride :

Mọi giải thích cho cơ chế này đều giống như cơ chế attack vào SOCl2.

Tạm thời nghĩ ngơi một thời gian, nhưng anh em vẫn có thể thảo luận thoải mái, vì chắc hẳn còn rất nhiều vấn đề liên quan trong số các vấn đề BM đã post, và BM cũng đã chuẩn bị sẳn một ít dữ liệu liên quan chờ anh em thảo luận ! Nếu ko thảo luận thì các dữ liệu này coi như vật ko share luôn vậy !!! hehehe ! Chúc vui !!! :doivien( :liemkem (

12

huynh ơi chỗ -OMe bị H+ proton hóa đó có phải do có tính nucleophile mạnh hơn -OH ko nên -OH ko bị proton hóa mà lại là -OMe (pk -OMe 16 còn -OH 15 ) phải ko huynh?

sau cang hiểu sâu về nhóm carbonyl này càng thấy phức tạp quá? :mohoi (

13

tới giai đoạn intermediate, do basic lần này mạnh nên có khả năng deprotonate để tạo dianion, hai thằng dianion đều có pKa cao, nên không còn sự lựa chọn nào khác ngoài việc NMe2 - phải leaving,

cái vụ deproton hoá tạo dianion, hai thằng đeu có pka cao? mà theo huynh nói NH2- có pka =35 mà? phiền huynh nói rõ chỗ này? :mohoi ( hơi bị đau đầu vì mấy cái vụ này quá

14

huynh ơi cho hỏi Cl-SO-Cl thì trên S còn 1 lone pair nên nó có tính thân hạch tại sao nó ko tấn công vào nhõm carbonyl hả huynh? huynh có nói như vd NaHSO3 đó

15

sẵn đang nói về nhóm carbonyl em hỏi cơ chế này luôn C6H12N2O2----Br2,NaOH—>C4H12N2

H2N-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-CO-NH2 :ngap (

16

Theo em được biết thì có lẽ pứ xảy ra theo cơ chế thoái phân của Hoffman ấy , nó tạo ra nitrin rồi chuyển vị rồi tách CO2 ra ở mỗi nhóm CO-NH2 :smiley:

17

hi napoleon9 ! Câu hỏi của em đọng lại nhìêu quá, nên anh sẽ quote từng câu và trả lời.

ok !

18

Đây là cơ chế của quá trình:

như ta đã biết, thằng t-BuOK là một thằng base cực mạnh, pKaH = 18; base này deprontonation hình thành dianion, khác với trơờng hợp thuần túy chỉ xúc tác bằng base NaOH (hydroxyl ko bị deproton). Sự lựa chọn lúc này là NMe2(-) với O(2-), đương nhiên NMe2(-) phải ra đi ! O(2-) có pKa rất cao !

Thân !

19

Đơn giản là do cơ cấu của SOCl2 khác với HSO3- ! Hai nhóm Cl có khả năng hút electron khí thế, biến SOCl2 thành một hợp chất dạng carbonyl (electrophile).

20

Hi đệ ! Đệ vào đây tham khảo nhé ! Huynh search sẵn gòi !

http://www.google.com.vn/search?source=ig&hl=vi&q=Hofmann+rearrangement&meta=

Thân !