Quy tắc Felkin - Anh về cộng nucleophin và ứng dụng trong tổng hợp bất đối xứng

[Zero]

Chúc mừng sinh nhật chemvn

Mô hình Felkin - Anh (hay Felkin - Nguyen) về phản ứng cộng Nucleophin vào andehit và xeton

1. Lời mở đầu: Về phản ứng cộng tác nhân nucleophin vào hợp chất cacbonyl thì hiện nay người ta sử dụng mô hình Felkin - Anh. Chúng ta không đề cập đến quy tắc Cram là do nó chỉ có tính chất kinh nghiệm, cho đến nay chúng ta đã hiểu một cách thấu đáo hơn bản chất của vấn đề, và quan trọng nhất là một số dự đoán theo quy tắc Cram cho kết quả sai lệch với thực tế, các thí nghiệm và suy nghĩ logic luôn chiếm một vị trí quan trọng ưu tiên hơn là các quy tắc chỉ mang tính kinh nghiệm. Sau đây anh sẽ giới thiệu kỹ mô hình này như là một bài đọc thêm mang tính chất tham khảo, để mọi người tiếp cận được hơn với hóa học hữu cơ hiện đại (Tạt qua VN một tí: Ở VN chưa hề đưa thứ này vào giảng dạy, mà chỉ toàn học quy tắc Cram, chán. Thế này thì đến lúc nào giáo dục Việt Nam mới bắt kịp thế giới ???)

2. Mô hình Felkin - Anh hay Felkin - Nguyen Trước tiên, ta sẽ xét một ví dụ: Tất nhiên, để giải thích lý do tại sao thì ta sẽ phải sử dụng công thức chiếu Newman để xác định hướng tân công của các Nucleophin. Đây là hai cấu dạng bền nhất so với tất cả các cấu dạng có thể có của hợp chất đang xét Nhìn vào mô hình bên phải, ta thấy rằng các tác nhân nucelophin tấn công một góc lệch 30o so với các nhóm thế, như vậy có thể có khả năng xảy ra tương tác không gian giữa tác nhân nucleophin với các nhóm thế này. Nhìn vào mô hình bên phải thì tác nhân nucleophin lúc này tấn công ở hướng gần với H, tương tác không gian lúc này gần như có thể bỏ qua được. Như vậy thì rõ ràng sản phẩm chính sẽ là sản phẩm như hình vẽ bên trái. Điều này sẽ dẫn đến sự tạo thành các đồng phân quang học không đối quang như hình vẽ sau: Với Nu là Et thì ta thu được kết quả phù hợp. Nhưng điều quan trọng hơn là chúng ta đã xấy dựng được một mô hình, gọi là mô hình Felkin - Anh, đã được xây dựng bằng cách tính toán lý thuyết và kết quả thực nghiệm. Trong mô hình này thì việc xác định cấu dạng nào bền hơn hoàn toàn không cần thiết nữa, bởi vì các kết quả thực nghiệm đã cho thấy rằng cho dù cấu dạng bên trái (hình 2) có lượng nhiều hay ít trong hỗn hợp các cấu dạng thì sản phẩm chính vẫn cứ xảy ra theo hướng đó. Điều duy nhất để lưu ý ở đây là hướng tân công của tác nhân nucleophin tấn công vào nhóm C = O ở một góc độ là xấp xỉ 107o (có tài liệu là 109, nhưng nói chung trong khoảng đó ). Điều này do hai nhà tinh thể học là Burgi và Dunitz tìm ra được bằng thực nghiệm vào năm 1970, góc này được gọi là góc Burgi - Dunitz.(chứ ko phải là 90 độ như lâu nay vẫn nghĩ đâu à) Công thức đúng của sản phẩm của ví dụ trên được dự đoán theo mô hình Felkin - Anh như sau: Tiếp theo ta sẽ xét đến các yếu tổ liên quan đến mô hình và cách sử dụng tốt mô hình
3. Những yếu tố ảnh hưởng đến mô hình Felkin - Anh

a) Yếu tố obitan Xét một giai đoạn trong quá trình tổng hợp chất chống ung thư Dolastatin của Reetz: Vì sao sự chọn lọc lập thể lại tốt đến thế khi mà cả hai nhóm thế của nguyên tử C alpha là NBn[sub]2[/sub] và CH(Me)Et có kích thước gần như nhau Lý do ở đây là ảnh hưởng của nhóm kéo electron NBn[sub]2[/sub] lên MO của nhóm C = O, làm cho nhóm C = O hoạt hóa hơn. Nhìn hình vẽ sau để hiểu rõ hơn: Hình vẽ trên được giải thích như sau: Sự hiện diện của nhóm C - X âm điện đã làm giảm năng lượng của LUMO nên nhóm cacbonyl trở nên hoạt động hơn. Khả năng tổ hợp các MO của C alpha và C (của C = O) khả thi hơn, tác nhân nucleophin tấn công vào dễ hơn. Lưu ý:

1. X không phải là nhóm đi ra dễ (vì nếu dễ thì sẽ xảy ra phản ứng thế)
2. Cấu dạng ổn định nhất là cấu dạng mà nhóm thế cồng kềnh vuông góc với C = O, nhưng cấu dạng phản ứng mạnh nhất chính là cấu dạng mà X vuông góc với nhóm C = O (do lúc này ảnh hưởng của nhóm thế lên C = O là mạnh nhất). b) Yếu tố tạo phức chelat (vòng càng) Thỉnh thoảng lại xảy ra phản ứng kiểu như sau: Điều này được giải thích bằng sự tạo phức vòng càng giữa Mg. Thực nghiệm đã chứng minh rằng tính chọn lọc hướng phản ứng luôn tăng lên khi có sự tạo thành trạng thái chuyển tiếp vòng. Chính vì vậy không có gì ngạc nhiên khi kết quả đi ngược lại với mô hình Felkin - Anh vốn chỉ áp dụng khi không có sự tạo thành trạng thái chuyển tiếp vòng.

Cách sử dụng mô hình Felkin - Anh

1. Vẽ công thức chiếu Newman của chất ban đầu sao cho các nhóm thế có kích thước lớn nhất hay nhóm thế rút electron vuông góc với C = O
2. Chọn hướng tấn công phù hợp của tác nhân nucleophin, lưu ý góc Burgi và Dunitz (để còn tính tới tương tác không gian chứ )
3. Vẽ công thức chiếu Newman của sản phẩm theo hướng tấn công đã chọn
4. Chuyển công thức Newman về công thức phẳng (nhớ để mạch chính nằm trên mặt phẳng). Lưu ý những điều sau để làm đúng bước 4: Nhìn công thức Newman của sản phẩm từ trên xuống hay từ dưới lên, sau đó quay đi một vài liên kết để có thể thu được mạch chính của phân tử nằm trên mặt phẳng)

Tham khảo

1. Jonathan Clayden - Organic Chemistry - Oxford, 2000
2. Control in Organic Chemistry, lectures 7 - 12 - Dr David Spring - Cambridge University 2003

[bluemonster]

BM cũng đã soạn một bài về vấn đề này góp vui nhân sinh nhật !!! hehe ! post lên luôn cho anh em thảo luận !!! Felkin – Anh model !

1. Lược sử: Mô hình Felkin – Anh là một trong những mô hình tiến bộ khi xét một phản ứng có tính diastereoselectivity, nhưng lưu ý, trong thời điểm hiện tại, mô hình này cũng chưa phải là mô hình tiến bộ nhất, nhưng nó được xem như là mô hình hoàn thiện nhất cho một organic chemist khi phân tích cơ chế hay lập thể của phản ứng bằng những công cụ thô sơ nhất như đôi tay, bộ não, cây viết và tờ giấy !!! Phương pháp này chưa hề đụng đến một lĩnh vực đang là xu hướng của hóa học lý thuyết, đó là computational chemistry! Ngoài mô hình Felkin – Anh, còn có một số mô hình trước và sau đứng về mặt thời gian:

Người đầu tiên đá động đến hoá lập thể chính là Fischer, nhưng thời của ông, thì mức độ hoá lập thể chỉ dừng ở việc xác định cấu trúc không gian theo mô hình tetrahedral, trigonal, digonal, chứ chưa phát triển hai khái niệm stereospecific với stereoselectivity ! Đến thời của Cram, thì ông đã đưa ra được một qui tắc riêng cho hoá lập thể, đó là qui tắc Cram trong việc xét chiều hướng tấn công (stereoselectivity) vào nhóm Carbonyl ! Và mãi sau này, Felkin mới là người tiên phong đưa hoá mô hình (hay hoá lý thuyết mô hình) vào việc xét các giai đoạn cũng như yếu tố stereoselectivity của phản ứng, đặc biệt vẫn xoay quanh phản ứng của carbonyl group ! Sau đó Nguyễn Trọng Anh là người hoàn thiện dẫn lý thuyết của Felkin và ông dần dần đưa hoá mô hình hẳn vào hữu cơ, chính ông là giai đoạn chuyển tiếp cho việc xét một tiến trình phản ứng hữu cơ bằng công cụ computer qua việc phân tích các cấu trạng (conformational analysis). Và đứng tại thời điểm hiện tại, với sự can thiệp rất nhiều từ phía computer, các phản ứng xảy ra gần như đều có những công cụ lý thuyết để giải thích ! tuy nhiên, nếu xét ở một mức độ linh động nào đó, chúng ta không thể đi cùng với máy tính nhiều, và như đã biết, để lập trình một process tính cho một phản ứng đơn giản với những chương trình hiện đại cũng tốn rất nhiều thời gian (thông thường từ 48h trở lên tuỳ phản ứng) ! Chính vì vậy, những mô hình thủ công trở nên là người bạn thân thuộc nhất đối với một nhà hoá học hữu cơ ! Và mô hình Felkin – Anh trở nên đúng đắn nhất trong điều kiện lịch sử bây giờ !!! 2.Những khái niệm cơ bản về diastereoselectivity: Chính từ diastereoselectivity cũng đã cho ta thấy bản chất của phản ứng, đó chính là sự chọn lọc lập thể, người ta còn gọi sản phẩm của phản ứng này là single diastereoselectivity, có nghĩa là phản ứng nếu làm việc với chất có Carbon bất đối thì không bao giờ cho ra hỗn hợp racemic toàn phần. Còn nếu chỉ là yếu tố lập thể không quang hoạt thì sản phẩm của phản ứng có cấu trúc hình học trong không gian rất rõ ràng ! a.Stereospecific reaction: phản ứng mà trong đó theo cơ chế, lập thể của starting material quyết định lập thể của product. b.Stereoselective reaction: phản ứng mà trong đó sản phẩm là stereoisomers được tạo thành ưu thế theo một con đường thuận lợi về mặt lập thể hay tổng quát hơn là thuận lợi về mặt năng lượng, có thể trong cơ chế xuất hiện nhiều hướng đi, nhưng hướng (path way) tạo sản phẩm ưu tiên hơn các hướng khác. 3.Một số ví dụ: a.Các ví dụ cho stereospecific reactions: Đầu tiên là phản ứng quen thuộc nhất vì cơ chế của nó luôn đi đầu trong các sách hữu cơ thông thường, đó là phản ứng thế SN2. Trong phản ứng này, đảo ngược lập thể của starting material sẽ là lập thể của product.

Phản ứng thứ hai là elimination E2, định hướng tách của hai nhóm trong substrate sẽ anti – periplanar (ap structure), như vậy, cấu trúc của starting material cũng quyết định stereo của product.

trong phản ứng E2 ở trên, Br sẽ tách ra cùng với H, và conformation phải xoay sao cho hai group này anti – periplanar nhau, như thế mới xảy ra sự tách, chính sự change conformation đó dẫn đến changing stereo.

Rồi phản ứng electrophilic addition vào double bond alkene cũng là một stereospecific reaction. Ta đã biết, hướng tác kích của tác nhân sẽ anti nhau, và như thế, sẽ tạo ra các conformation khác nhau.

như vậy chúng ta đã nêu đủ ba đại diện substitution, addition, và elimination trong hoá học hữu cơ. b.stereoselectivity reaction: Đầu tiên là phản ứng E1, định hướng tách E1 là tạo ra một alkene bền, chính vì vậy, phản ứng sau cũng được xem là stereoselectivity:

hay phản ứng nucleophilic attack vào cyclic ketone, nếu như nucleophile nhỏ thì sẽ ưu tiên tấn công axial, còn nếu lập thể lớn thì ưu tiên tấn công equatorial.

Hay phản ứng nữa là epoxidation cyclic alkene, đây cũng là phản ứng mang tính stereoselectivity, bình thường, vòng epoxi sẽ tạo ra ở phía (mặt) có chướng ngại lập thể ít nhất, nhưng khi có liên kết yếu, chẳng hạn như Hydrogen làm bền lone-pair trên Oxygen epoxi thì lập tức lập thể sẽ ưu tiên tạo ra liên kết yếu đó.

Đó là toàn bộ những khái niệm cơ bản ngoài rìa, mục đích để chúng ta nắm được khái niệm về diastereoselectivity.

Còn nữa, nãy giờ chưa có gì gọi là Felkin - Anh model cả !!!

Chúc mừng sinh nhật chemvn

[bluemonster]

Bây giờ ta bắt đầu vào chủ đề chính:

Felkin – Anh model

Mô hình felkin – Anh sử dụng khi nào ? hầu như trong tất cả các trường hợp về phản ứng addition vào carbonyl group, nhưng mô hình felkin – Anh phát huy tối đa độ hợp lí chính xác nếu xét trong tiến trình phản ứng cộng không có sự tạo vòng. mô hình felkin – Anh giúp ta định lượng tương đối các sản phẩm tạo thành theo một tỉ lệ nhất định nào đó giữa sản phẩm chính (major product) so với sản phẩm phụ (minor product). chẳng hạn như phản ứng sau:

phản ứng trên với tác nhân tấn công như vậy, và cấu hình chất đầu như thế sẽ đưa ra một tỉ lệ sản phẩm như rứa (hix, nói vậy mà cũng nói), trong đó anti ưu tiên tạo thành hơn syn. Còn giả sử như đối với một hệ phản ứng khác sẽ cho ra sự ưu tiên ngược lại:

Cái mà tôi đang đề cập chính là hai yếu tố chính ảnh hưởng đển sự selectivity trong sản phẩm, đó là bản chất cấu trúc nguyên tử của chất nền và bản chất của tác nhân. Đó chính là tiền đề của felkin – Anh model. Để giải quyết được hai bài toán ví dụ trên, chìa khóa duy nhất chính là conformation, ta phải phân tích những conformation nào có khả năng phản ứng cao nhất ở carbonyl group, và trong trường hợp này chính là những conformer bền nhất, và lúc đó chỉ làm việc trên những conformation đó thôi ! Ta có thể convert công thức phối cảnh ở trên của chất nền qua công thức newman. Sau đó dùng phép xoay mỗi lần 60 độ, sẽ thu được 6 cấu trạng tương đối, không có cấu trạng che khuất (eclipse)

hai conformation được đánh dấu ở trên là hai conformation bền nhất, vì nhóm thế gây lập thể lớn nhất ở đây là Ph group nằm perpendicular với carbonyl group. Đã có hai conformation bền nhất, nhưng anh em ta còn thiếu một tí về cách attack của tác nhân vào carbonyl group. Sẳn tiện sơ lược một tí về hướng cộng: Ai đã view topic Tổng quan carbonyl group sẽ biết, khi một tác nhân nucleophile attack vào carbonyl group thì góc attack sẽ là 107 độ, đây là góc chuẩn theo thực nghiệm do Burgi – Dunitz đề nghị:

Như vậy trở lại bài toán ví dụ mở đầu, ta đã có đủ dữ kiện để xét tới intermediate của nó, nó sẽ attack chủ yếu vào hai conformer bền nhất, với góc attack là 107 độ, như vậy có cả thảy hai hướng attack đối xứng nhau qua trục là carbonyl bond.

Trong tất cả bốn hướng attack vào hai conformer, ta thấy chỉ có hướng mô tả bởi black arrow ưu thế về lập thể, vì trong ba hướng tấn công còn lại, hướng nào cũng đụng hoặc là Ph hoặc là Me, nucleophile tấn công vào thì góc tấn công với nhóm thế chỉ khoảng 30 độ, như vậy sự tấn công không thuận lợi chút nào về mặt lập thể. Vậy, ta sẽ làm việc tiếp với thằng arrow màu đen, khi nó tấn công vào carbonyl, sẽ làm cho các liên kết C – O và C – H gập qua phải tương tự như sự tấn công electrophilic addition vào alkene.

Bước thứ ba theo như qui ước trong hoá lập thể về biểu diễn cấu trúc phân tử bằng công thức phối cảnh, luôn convert phân tử bằng cách xoay liên kết về đúng trạng thái mà tại đó nhóm thế cồng kềnh nhất ở trong mặt phẳng giấy.

Mô hình mà nucleophile tấn công theo cách trên gọi là mô hình felkin – Anh hay Felkin – Nguyen.

Khi làm việc với mô hình Felkin – Anh, chúng ta không cần phải làm công việc là chọn ra giữa hai conformation bền nhất, cấu trạng nào bền hơn, mà tuỳ theo hướng attack của nucleophile quyết định chiều hướng của phản ứng.

Các bước tiến hành thực hiện mô hình phản ứng theo Felkin – Anh:

+Thứ nhất, xác định hai conformer có khả năng phản ứng cao nhất, trong trường hợp này đồng nghĩa với conformer bền nhất, đó là những cấu trạng có group cồng kềnh nhất nằm ở hứơng vuông góc với carbonyl, trong trường hợp trên là nhóm Ph, ta chọn nucleophile ở đây là Et-, hai cấu trạng này sẽ tồn tại trong một cân bằng:

+Thứ hai, ta chọn góc attack của nucleophile phù hợp, thoả góc attack thực nghiệm của Burgi – Dunitz. Bước này ta phải đưa ra được tất cả các hướng có thể tấn công vào các conformer bền.

+Tiến hành cộng và vẽ Newman cấu trúc của sản phẩm

+Redraw lại cấu trúc theo đúng chuẩn của mô tả Newman trong hoá lập thể.

Chúc mừng sinh nhật chemvn

[bluemonster]

Coi như xong phần giới thiệu về Felkin – Anh model, bây giờ ta xét sâu hơn một tí, đầu tiên là ảnh hưởng của electronegative atoms. Xét mô hình nhóm Carbonyl đính với một C – X :

Ảnh hưởng của nhóm X đến khả năng phản ứng của Carbonyl như thế nào !? Và nếu ta phải lựa chọn các conformer bền, ta phải chọn nhóm X hay một nhóm khác cồng kềnh (phân nhánh) như ở hướng vuông góc với carbonyl ! hix, khó hiểu quá, ví dụ thôi :

Xét chất trên, vậy nếu ta nhìn qua newman, ta sẽ có cả thảy 6 công thức phổ biến (không có dạng eclipse) như đã nói ở lúc đầu ! Nhưng phải chọn ra các cấu trạng mà trong đó nhóm carbonyl có khả năng phản ứng cao nhất !!! Như những trường hợp đã đề cập từ nãy giờ thì hầu như cấu trạng có khả năng phản ứng cao nhất thường đi kèm với conformer có độ bền cao nhất, nhưng trong trường hợp này, dưới ảnh hưởng của electronegative atoms thì có một số thay đổi nhất định như sau: +thứ nhất, electronegative atom trong công thức Newman là nhóm ở vị trí vuông góc với carbonyl group. Chính vì vậy, ta nhìn vào ví dụ, thấy cấu hình sản phẩm như sau:

+Thứ hai, tốc độ phản ứng xảy ra nhanh hơn cả những phản ứng thông thường, và ra sản phẩm với hiệu súât rất cao ! Cùng nghía lại một chút ví dụ ban đầu đưa ra, cũng có sự lựa chọn lập thể, nhưng tỉ lệ chỉ là 1:3, các nhóm thế đính trong trường hợp này đều là Carbon và có độ cồng kềnh lập thể nhỏ!

Trong khi phản ứng mới đưa ra, tốc độ cũng như hiệu suất rất cao, độ selectivity cũng cao, tỉ lệ sản phẩm lên tới >96.1 % diastereomer.

Vậy nguyên nhân là do đâu !??? Đây chính là một trong những trường hợp mà các qui tắc cổ điển như Cram ko giải quyết được, chỉ có mô hình felkin – Anh mới giải quyết êm. Chìa khoá của felkin – Anh như đã nói ban đầu chính là conformation, phải chọn cho được conformer có hoạt tính cao nhất !!! Vậy, với cấu trúc electronegative atom ở hướng vuông góc với carbonyl group thì tại sao lại tạo ra hoạt tính ??? Felkin – Anh model đã giải thích cho trường hợp này như sau (hix, lười vẽ hình lại quá, nên anh em thông cảm, chịu khó qua ví dụ khác với mô hình tương tự để nói chuyện)

Với chất như thế này, Cl đóng vai trò là electronegative atom (tương tự như NBu2 trong ví dụ trên), khi có tác nhân nucleophile tấn công, trong nội bộ của chất nền có sự xen phủ tạo ra hai MO mới, đó là sự xen phủ giữa antibonding C – Cl với pi antibonding C = O như sau :

Đây là sự tổ hợp giữa hai hệ MO group không có electron, để tạo ra hai MO, mà trong đó năng lượng của MO LUMO của chất nền sẽ giảm so với nếu chỉ có LUMO là pi antibonding của C = O :

Chính điều này đã giải thích vì sao cấu trạng có hướng của electronegative atom vuông góc với carbonyl group lại có khả năng phản ứng cao như vậy ! Từ ví dụ trên, ta khái quát hoá mô hình của Felkin - Anh trong trường hợp này như sau :

Tầm quan trọng của mô hình felkin – Anh khi xét tới ảnh hưởng của electronegative atom : +Hợp chất mà ta phân tích ở trên :

Chính là isoleucine, đó là thành phần quan trọng nhất trong tác nhân chống ung thư dolastatin - được ly trích từ con thỏ biển vùng Dolabella. Nhưng isoleucine rất nhạy phản ứng do nó là một amino acid, nên sau khi tách ra, người ta phải tiến hành protect group bằng cách cho chức amino và carboxylic như trên.

[bluemonster]

Một ứng dụng quan trọng nữa bên mảng natural compound, đó là tổng hợp ra chất có hoạt tính và cấu trúc tương tự như penaresidin A :

Mori và cộng sự của ông đã nghiên cứu rất kĩ về họ cây này, và đã phát hiện ra những tính năng ưu việt của nó ! (hix, đừng bắt bẻ mình chỗ này nhé, thực ra trong tài liệu tham khảo chỉ viết có thế, mà mình cũng chẳng biết ứng dụng của họ cây này làm gì cả !). Chính vì vậy, việc tổng hợp ra penaresidin A là một điều cần thiết, thế nhưng, trong quá trình nghiên cứu của Mori group, ông đã tổng hợp được một chất có hoạt tính tương tự, chắc có lẽ vì hai chất có cấu trúc tương tự nhau :

Để tổng hợp được chất này, ta cũng dùng kiểu phân tích ngược (restroanalysis synthetic) cấu trúc để tìm ra hướng tổng hợp đơn giản nhất, và nhờ vào felkin – Anh model mà ta có phương pháp tổng hợp đơn giản với « nhát cắt » như sau :

Về phía tác nhân nucleophile bên phải có thể tạo ra nhờ hợp chất organometallic với Lithium. Nhìn vào cấu trúc của chất nền aldehyde, ta thấy có sự tương tự với những ví dụ nãy giờ, cũng có electronegative atom là nitrogen, định hướng của nitrogen trong hợp chất trên vuông góc (hoặc gần vuông góc) với carbonyl group, ta có tiến trình cơ chế phản ứng cuối như sau :

bước cuối cùng là redraw rất quan trọng, vì nếu ta ko ghi theo đúng chuẩn của stereochemistry thì chẳng hạn khi làm một báo cáo (report) nào đó có dính tới vấn đề này, mà ta chỉ dừng ở cấu trạng thứ 3 trong hình (chưa redraw) thì chẳng ai trong hội đồng hiểu cả !!! Trong tiến trình trên, mọi bước đều tuân theo đúng mô hình Felkin – Anh. Ngoài ra, trong một số trường hợp, mô hình felkin – Anh ko đúng. Như lúc đầu BM đã nhấn mạnh, mô hình felkin – Anh bị chi phối bởi hai yếu tố : +Cấu trúc của chất nền +Bản chất của tác nhân Một ví dụ để ta thấy rõ điều này nhé !

Ta xét tới phản ứng tổng hợp trên, nếu dùng tác nhân là hợp chất của Boro, sản phẩm hình thành như bình thường theo felkin – Anh model. Do S đóng vai trò là electronegative atom nên sẽ ảnh hưởng lên việc hình thành conformer có hoạt tính cao nhất, định hướng liên kết của SMe phải vuông góc với carbonyl group, và tác nhân ion borohydride sẽ tác kích theo hướng thoả góc Burgi – Dunitz với ảnh hưởng lập thể nhỏ nhất.

Nhưng nếu ta thay tác nhân phản ứng bằng một nguyên tử (thường là kim loại nặng) có khả năng tạo liên kết phối trí đa càng thì mô hình Felkin – Anh ko còn chính xác nữa :

Zn là một nguyên tử có khả năng tạo phối trí đa càng khá tốt, chính vì vậy, nó sẽ ảnh hưởng đến việc tạo ra conformer có hoạt tính cao nhất như sau :

cấu hình có hoạt tính cao nhất bên mô hình felkin – Anh đã rotate bond một góc khoảng 60 độ để tạo ra hai liên kết phối trí theo kiểu phức đa càng với nguyên tử trung tâm là Zn. Với sự liên kết như vậy, điện tích ở trên O và S được giải tỏa rất nhiều, nên cấu trạng trở nên bền vững hơn bình thường, kết quả là có sự cạnh tranh lại hướng attack, Điều đáng ngạc nhiên chính là với sự tạo liên kết vòng càng như thế này, hiệu suất của phản ứng chọn lọc lập thể cao đáng kể, và có sự cách biệt khá lớn giữa sản phẩm chính và sản phẩm phụ.

Điều kiện để một tác nhân có thể tạo được hiệu ứng vòng càng như trên : +Các nguyên tử trong cấu trạng phải có sẳn những lone-pair sẵn sàng phối trí vào nguyên tử kim loại +Ion kim loại cũng có khả năng tương thích lớn với kiểu phối trí vòng càng, điều này phụ thuộc nhiều vào bán kính ion cũng như điện tích, cấu trúc electron lớp vỏ hoá trị … hai yếu tố đó giúp ta kết luận được bảng sau :

Các ion có điện tích lớn kèm theo bán kính lớn sẽ có khả năng chelative lớn ! Bây giờ ta xét sự cạnh tranh của chelation với Felkin – Anh trong việc định hướng phản ứng vào carbonyl với sự biến thiên cấu trúc của carbonyl ! Xét mô hình :

ta thấy, với cùng một tác nhân phản ứng là Me2Mg, thì sản phẩm luôn có sự cạnh tranh tạo thành giữa một thằng theo đúng mô hình felkin – Anh và một thằng theo đúng sự chọn lọc lập thể ưu tiên hoạt tính của carbonyl theo mô hình chelation ! Ban đầu ta xét nhóm R là Me, tỉ lệ hai sản phẩm là 99 :1, bây giờ, nếu ta cho nhóm R tăng dần từ Me đến trimethyl silyl thì tỉ lệ sản phẩm sẽ nhỏ hơn 99 : 1, tiếp tục tăng độ cồng kềnh ở các nhóm thế ở silyl thì thấy tỉ lệ sản phẩm nhỏ dần, và đi kèm theo sự giảm tỉ lệ đó là sự giảm vận tốc phản ứng.

Tóm lại, chelation có ba ảnh hưởng chính đến phản ứng addition vào carbonyl group : +Thay đổi diastereoselectivity khác với mô hình felkin – Anh +Làm tăng tốc độ phản ứng lên rất nhiều +Tăng tỉ lệ chọn lọc lập thể lên rất cao. Ứng dụng nữa của mô hình chelation trong phản ứng khử ketone về alcol. Bằng tác nhân khử bình thường ion borohydride, ta thu được sản phẩm như mô hình felkin – Anh tiên đoán, nhưng nếu trong hỗn hợp tác nhân có thêm một tí Ce3+ sẽ khác, vì nguyên tử kim loại này có khả năng tạo liên kết vòng càng khá tốt, nên có tác dụng làm đảo ngược lại cấu hình của sản phẩm khử :

cái vòng do ion kim loại nặng tạo ra đa số có 5 hoặc 6 cạnh, các trường hợp có số cạnh khác ít ! Nhờ sự liên hệ của hai mô hình này nên ta có thể dùng để tạo ra những cấu trúc sản phẩm mong muốn, và có thể nhờ hiệu ứng vòng càng để nâng cao hiệu suất chọn lọc lập thể cũng như tăng tốc độ phản ứng. Tóm lại kết thúc topic, ta có bảng sau :

[bluemonster]

Bổ sung một chút cho mô hình Felkin - Anh ! Ở trên ta đã xét đến hai trong số các yếu tố ảnh hưởng đến sự selectivity trong mô hình Felkin - Anh, đó là ảnh hưởng của sự hiện diện electronegative group và sự chelation ! bây giờ ta xét thêm vài yếu tố nữa !

Khi chất nền là aldehyde: Cũng về mặt hoạt tính, khi chất nền là aldehyde, ta sẽ chọn ra những cấu trạng có hoạt tính cao(high reactivity), chứ không chọn những cấu trạng bền về mặt nhiệt động (stable). Hoạt tính cao trong trường hợp này được thể hiện vào khả năng “đón nhận” nucleophile, tức là cấu trạng phải phân bố các nhóm thế sao cho vừa tránh được tương tác giữa nhóm thế lớn nhất với nhóm carbonyl (nằm vuông góc trong công thức Newman), vừa phải tạo điều kiện lập thể “trống trải” cho hứơng nucleophile tấn công vào.

Khi tác nhân là hợp chất của Boran: Trở lại câu nhận định ban đầu của tôi, khi xét sự chọn lọc lập thể cho tiến trình cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl bất đối xứng, ta phải đặc biệt chú ý đến bản chất của chất nền và bản chất của tác nhân tấn công. Khi tác nhân ta dùng là hợp chất của boran, do tính đặc thù trong cách tấn công nucleophile của boran là tạo vòng 4 cạnh với B liên kết với O và H (của boran) liên kết với C theo mô hình như sau:

Yếu tố này cũng tương tự như yếu tố ảnh hưởng trứơc, tác nhân nucleophile ở đây chính là boran, cấu trạng chất nền ta lựa chọn phải ưu tiên lập thể cho hướng tấn công của tác nhân. Nhìn vào hình ta có thể thấy đựơc nếu vẫn lựa chọn tuân theo cấu hình ban đầu ưu tiên độ bền nhiệt động học thì quá trình tấn công của boran sẽ gặp khó khăn (tương tác giữa B với RM), trong khi đó, nếu ta lựa chọn một cấu trạng không bền nhiệt động (có tương tác giữa R với RM) nhưng khi tác nhân boran tạo vòng ở trạng thái chuyển tiếp không bị chướng ngại lập thể thì phản ứng vẫn ưu tiên với cấu trạng này hơn. Tuy nhiên, cần phải nói thêm rằng, ảnh hưởng của tác nhân boran với sự chọn lọc lập thể có hiệu quả yếu hơn nhiều so với ảnh hưởng của nhóm thế âm điện xét ở trên. Chú ý, ở trên nêu ra trường hợp boran để vấn đề đơn giản, xây dựng mô hình chung dễ dàng, trong thực tế, còn một số tác nhân khác cũng có thể tạo phức vòng chuyển tiếp 4 hoặc 6 cạnh. Sau đây là một số ví dụ minh họa:

Đầu tiên là với tác nhân methyl aluminium:

Cũng có thể phản ứng xảy ra với phân tử số bằng 3, gồm hai nguyên tử kim lọai và một chất nền carbonyl, tạo ra những trạng thái vòng chuyển tiếp:

Hay xét đơn cử thêm một phản ứng với tác chất Grignard cộng vào carbonyl, phân tử số cũng như cấu trúc trạng thái trung gian hiện nay vẫn chưa có một tài liệu nào rõ ràng xác nhận, nhưng thật sự trong dung dịch, tác nhân Grignard không tồn tại một mình, mà sẽ tồn tại cặp đôi theo một cấu trúc vòng, và một trong những cấu trúc đề nghị cho trạng thái chuyển tiếp phản ứng Grignard chính là đi qua trạng thái chuyển tiếp vòng bicyclo.

Hoặc ngay cả khi với tác nhân boran đã xét, đôi khi cách thức tấn công cũng đi qua trạng thái chuyển tiếp vòng 6 cạnh:

[bluemonster]

Khi chất nền có cấu trúc vòng:

Trường hợp khi chất nền có cấu trúc vòng, mô hình Felkin – Anh chỉ đúng trong một số cấu trúc nhất định, và rất khó để giải thích trường hợp này. Cieplak là người đã khởi xướng ra những luận điểm để giải thích riêng cho trường hợp này, nhưng đó là những lập luận không mang tính logic cao, và bị rất nhiều nhà hóa học mô hình khác phê bình, bác bỏ. Ta xét mô hình sau:

Trong trường hợp này, mô hình Felkin – Anh dự đóan sản phẩm B là sản phẩm chính, và giải thích dựa vào yếu tố họat tính của chất nền, tạo điều kiện cho tác nhân nucleophile tác kích vào. Khi liên kết C – Nu đang hình thành, sẽ có sự xen phủ một phần giữa orbital phản liên kết σ C – Nu với σ* C – X, trong đó, X là nhóm thế có độ âm điện cao, trong trường hợp ví dụ chính là các liên kết được đánh dấu màu đỏ. Thế nhưng theo thực nghiệm, thì sản phẩm A hầu như chiếm ưu thế, bất kể sự giải thích logic của mô hình Felkin – Anh, ta có thể khái quát hóa trường hợp trên bằng cách thay thế nhóm R bằng những nhóm chức có độ âm điện khác nhau như sau:

Ta thấy, sản phẩm dự đóan theo mô hình Felkin – Anh chỉ chiếm ưu thế đối với các cấu trúc trong đó R là nhóm chức độ âm điện kém. Và như đã nói ở trên, mô hình Felkin – Anh không giải thích được trường hợp này. 4. Kết luận: Tóm lại, bất kì mô hình nào cũng có những khuyết điểm nhất định, khuyết điểm này thể hiện ở chỗ không phù hợp với thực nghiệm. Nhưng mô hình Felkin – Anh đã thành công trong việc đưa ra những lối suy luận logic, giúp làm tiền đề cho những bài tóan mô hình hóa tiến trình trong máy tính sau này.

[napoleon9]

đây là bài tập về Felkin -Anh mấy huynh có thể giải dùm ko? hic đang ở trung tâm học liệu nên xem tạm file work nhe ! thông cảm HUYNH BM giúp đệ nhe ! em suy nghĩ được cách giải mà ko biết đúng ko? mấy huynh giải để đệ rút kinh nghiêm, có gì nhờ mấy huynh chỉ dùm thân :rockon (

đây là hình

[Zero]

Bài này sai cơ bản, không biết do đề hay do người làm. Về chất đầu thì không thể gọi là Anh - Felkin được, do C alpha với nhóm C = N không phải là Csp3. Csp2 thì ra hệ liên hợp đồng phẳng, mà toàn bài thì các nhóm đều đồng phẳng mới chết ^^ Về chất sản phẩm thì ở nối đôi C = N vẫn tồn tại C* là điều sai cơ bản, đây có lẽ là lỗi do hình vẽ Góp ý vậy thôi, yêu cầu sếp xem lại đề bài

[napoleon9]

cái này mình lấy trong sách tiếng anh ra đó ! ko sai đâu mà nó còn hướng dẫn cách làm dùng Felkin-Anh nữa , bạn xem lại dùm cái. có gì mình sẽ đưa tựa sách lên " sách tổng hợp hữu cơ " giờ đang ở nhà nên ko vào trung tâm học liệu thông cảm thân sách ko có lời giải sorry chỗ dấu sao ko có nối đôi nhe ! lỗi do sơ xuất vẽ hình , sorry nhiều

[Zero]

Hy vọng hướng dẫn của bác sẽ mở rộng kiến thức còn hạn chế của em về Anh - Felkin. Có lẽ nó sẽ mở ra một hướng suy nghĩ mới về việc cộng Anh - Felkin vào nối đôi C = X với tất cả các nhóm thế đống phẳng, lâu nay mình chỉ toàn biết Anh - Felkin với sự cản trở không gian của Csp3 ở vị trí alpha (mà thực ra Anh - Felkin cũng chính là tính đến tương tác không gian của các nhóm thế còn gì)

[bluemonster]

@napoleon9

đây là bài tập về Felkin -Anh mấy huynh có thể giải dùm ko? hic đang ở trung tâm học liệu nên xem tạm file work nhe ! thông cảm HUYNH BM giúp đệ nhe ! em suy nghĩ được cách giải mà ko biết đúng ko? mấy huynh giải để đệ rút kinh nghiêm, có gì nhờ mấy huynh chỉ dùm thân :rockon (

đây là hình

Hi đệ !

Bài này ko áp dụng Felkin - Anh model, hoàn toàn đồng ý với ý kiến của zero ! Đệ có thể upload bí kíp chứa bài này lên cho anh em tham khảo ko !? Mình thấy nghi vấn về nguồn bài tập này !

Thân !

[napoleon9]

hic! đệ cũng ko dám chắc tại từ vựng tiếng anh còn yếu : mai đệ vào trung tâm ghi cái tựa sách đó lên. cái vụ Felkin - này đệ mới tham khảo bài viết của huynh và zero nên có gì cũng mong góp ý hướng dẫn đệ. mấy cái này ko có dạy trong lớp thank sau đây là 1 bài tập mấy huynh thử giải dùm đệ nhe ! thank cái này thì đệ còn kém lắm mong được giúp đỡ dạo này hơi bị bận mấy cái bài báo cáo , thực hanh… nên ít tham gia chem, có gì thông cảm cho đệ

[napoleon9]

đây là cuốn sách đó “Jurgen-Hinrich Fuhrhop , Guangtao Li ORGANIC SYNTHESIS concepts and methods with a Foreword by E.J.Corey”

pape 6-8

nội dung đệ viết chút thôi nhé dài lắm ko biết có nhầm lẫn gì ko? đọc hoài mà ko hiểu? hic ! ko biết bài đệ post giải sau nữa mấy huynh giải dùm nhe ! mấy cái này hơi bị đuối

alcohols can be synthesized by the addition of caranions to carbonyl com pound or epoxides (a1-synthons). Bonth reactions produce new chiral center if the attached carbon atom carries twwo different substituents or is “prochiral”. Alkylation of carbonyl groups often produces chiral alcohol. The stereoselectivity increases when either the carbonyl substituents or the reacting carbanions the bulky. The Felkin -Anh model explains these observations with the assumption of a reactant-like transtion state in a staggered conformation (steric repulsion). Polar substituents such as chloride are also as far away as posible from the entering cảbanion (electronic repulsion). Repulsion efects of the subsituents are found to the more important than interaction involing the carbonyl oxygen.

The diastereoselectivity reached in Grignard-type addition to ketones ranges from low to moderate. If improves if sterically hindered Schiff bases are used instead of ketone and if an enantionmerically pure amino ether is added (Inoune,1993). Chiral substituents on the imine notrogen also help.

than

[Zero]

Tưởng sách nào chứ nếu là cuốn sách nổi tiếng đó thì mình có real book luôn (3ed, 2003) ^^ Và đến đây thì mọi sự đã sáng tỏ, ở đây nên lưu ý tới vai trò của thằng Schiff base ở phía dưới, nó không chỉ đơn thuần đóng vai trò xúc tác đâu. Cơ chế ở đây tớ đề nghị như sau

1. Thằng N của nhóm NMe2 trong cái Schiff base kia nhai thằng C=N, biến chất đầu thành một chất trung gian có sự án ngữ không gian cao
2. Tiếp theo thì CH3Li tấn công vào phía ít bị ảnh hưởng không gian hơn, đá thằng Schiff base ra (SN2) Tuyệt không liên quan đến Anh - Felkin :D.

Và đây cũng chỉ là ý kiến riêng của tớ, mọi người nếu thấy bất hợp lý có thể chỉ ra

Tớ cũng xin mạn phép dịch đoạn liên quan đến phản ứng trên như sau Phản ứng giữa tác nhân Grignard với xeton có độ chọn lọc dao động từ thấp đến cao. Độ chọn lọc sẽ tăng nếu dùng Schiff base cồng kềnh thay cho xeton và nếu thêm vào đó ta dùng một amino ete. Các nhóm thế bất đối ở nitơ imin cũng đóng vai trò quan trọng